华山医院放射科耿道颖、尹波团队联合多家单位发表全球首个新冠脑内变化研究成果

近日，复旦大学附属华山医院放射科耿道颖教授、尹波副教授团队联合阜阳市第二人民医院、复旦大学类脑智能科学与技术研究院、英国伦敦皇家学院、华东师范大学、通用电气公司等单位，通过整合临床医学与计算机技术、磁共振技术等开展了一项前瞻性试验，发现新冠病毒经嗅通路侵入大脑及脑细微结构改变的证据，成为全球首个报道新冠脑内变化的研究成果。此前，该研究成果以Cerebral Micro-Structural Changes in COVID-19 Patients–An MRI-based 3-month Follow-up Study（《Covid-19患者的大脑微结构改变——感染3月后磁共振研究》）在线发表于The Lancet（《柳叶刀》）旗下EClinicalMedicine（《电子临床医学杂志》），引起国际医学界广泛关注。文章发表当周阅读量超过25000次，跃居当周所有《柳叶刀》系列文章阅读量第二，目前成为该子刊阅读总量第一的文章。论文纸质版于当地时间9月2日以封面文章正式刊出。

新冠病毒主要累及呼吸系统，但此前的研究报道显示，约30-50%新冠患者会出现神经系统症状，包括味嗅觉的减退或消失，意识改变等，极少部分患者会伴发脑炎、脑梗塞、微出血、脑静脉栓塞等。结合既往在新冠患者脑脊液中发现病毒RNA等证据，科学界普遍怀疑新冠病毒可以通过一定的途径侵犯中枢神经系统并导致一定的脑部结构改变，损伤大脑结构。但是，由于常规磁共振检查无法发现患者脑细微结构的变化，因此除了散在个案报道外，没有任何研究探索新型冠状病毒是否确实会改变脑部结构以及通过何种途径来改变等问题。

耿道颖、尹波团队的该项研究纳入60名已康复的新冠患者（COVID-19组）及39名年龄性别匹配的非新冠感染志愿者（对照组），通过磁共振高分辨3D-T1WI及DTI序列采集患者大脑结构及弥散张量信息，联合基于计算机技术的体素形态学（voxel-based morphometry，VBM）及图谱分析探索了65个灰质及36个白质区域的体积及弥散信号，综合患者起病期及随访期临床信息、实验室检查数据等，进行了大量的对比、分层研究。

研究结果首次提供了新冠病毒通过嗅通路侵入脑组织的证据。相比于对照组，COVID-19组患者多个脑区灰质体积显著增大，包括双侧嗅皮质、海马、岛叶、左侧Rolandic岛盖、左侧扣带回及左侧的Heschl`s回，同时伴有灰质区MD值的降低。这些结构大部分都属于初级及次级嗅皮层，提示新冠病毒对于嗅觉系统具有潜在的影响作用，同时从侧面支持了新冠病毒可能通过嗅神经介导的神经逆行通路感染中枢神经系统的猜测。研究中2名嗅觉显著减退的患者，其嗅皮层体积稍小于无嗅觉症状的患者，而大部分无嗅觉症状新冠患者的皮层体积增大可能归因于神经元再生及代偿性肿大，有待基础研究的进一步证实。

同时值得注意的是，虽然新冠患者脑白质体积相比于对照组无显著变化，但部分白质束（放射冠、外囊及上额枕束）的弥散信号发生变化，这些变化局限在大脑右半球，且与利手无关。这与既往多项嗅觉相关研究结果类似，提示在嗅觉感知中右侧大脑半球具有一定的优势，更容易受到累及。

新冠患者中，海马灰质体积与随访时的记忆力显著相关，海马灰质体积越接近对照组的患者更容易在恢复期发生记忆力衰退。白质的各向异性分数（FA）与肢体震颤相关，提示在恢复期新冠患者中出现白质纤维损伤的患者更可能出现肢体震颤。临床分型为重症的患者，双侧扣带回的平均弥散系数更高，同时，乳酸脱氢酶与全脑灰质体积呈负相关，均提示严重感染及继发的机体反应可能导致脑内的神经元损伤。

该研究同时也回答了其他问题，如诸多尸检研究提示，新冠患者体内存在血栓形成，新冠患者是否会发生急性脑梗或隐匿性的小血管病事件？根据本研究结果，没有任何一例伴发脑血管疾病，且对比COVID-19组及对照组脑白质弥散张量信号，两者没有显著异常，不支持隐匿性的小血管病改变；血管紧张素转换酶-2（ACE-2）受体被认为是新冠病毒结合位点，是否受影响脑区与ACE-2分布相关？研究结果发现新冠患者发生结构改变的脑区与既往文献报道的ACE-2分布并不相符。

该研究有助于学界更好地理解新冠病毒感染对大脑结构产生的远期影响，为今后相关研究提供方向。耿道颖、尹波教授团队指出，未来的研究方向可以结合临床症状与脑部结构变化，纳入更多相似神经症状的患者进行分层、系统性的纵向研究，有利于新冠相关神经改变的预防和治疗。

新冠疫情爆发以来，耿道颖、尹波团队积极组织科研攻关，第一时间发表了新冠病毒肺炎的CT表现，随后陆续建立了新冠肺炎的影像学人工智能诊断模型、疾病进展的影像学诊断模型、新冠病毒与H1N1的鉴别诊断模型，并申请了国家发明专利。

论文第一作者为耿道颖教授、陆逸平博士、李璇璇博士及梅楠硕士研究生，通讯作者为尹波副教授及阜阳市第二人民医院肖安岭副主任医师。项目获得上海市科技重大专项及张江实验室、国家自然科学基金、上海市自然科学基金、上海科技攻关项目、上海市青年科技英才扬帆计划等基金的支持。