为解决血源紧缺世界级难题提供了新思路

红细胞输注是一种临床广泛需求的支持治疗手段，但血源的紧缺以及异体血输注的风险给临床应用带来了巨大的挑战。过去几十年全球致力于开发红细胞替代品用于输血的努力均未成功。2011年，法国输血所研究团队将造血干细胞体外分化制备的红细胞输注到一名志愿者体内，首次验证了体外扩增和分化获得的红细胞在人体内的安全性。然而，临床输血对红细胞数量有着巨大需求，法国这项研究和其他相关工作尚未解决红细胞“量”的问题。如何在体外大量生产成熟的红细胞已成为重大挑战和研究热点。

2021年1月20日，复旦大学附属华山医院血液科主任陈彤教授团队与中国科学技术大学生命科学与医学部首任部长程临钊教授团队、美国Emory大学输血科主任John R. Roback教授团队合作，在国际著名期刊Molecular Therapy（分子治疗，Cite Score 14.8，Impact Factor 8.986）上发表了题为BMI1 enables extensive expansion of functional erythroblasts from human peripheral blood mononuclear cells（BMI1 促进人外周血单个核细胞向红系祖细胞的大容量扩增）的研究论文。该研究建立了从人的外周血单个核细胞大量扩增红系祖细胞并高效诱导分化为成熟红细胞的实验体系，并利用小鼠输血模型验证了该体系所产生的红细胞的功能。首次发现外源表达BMI1基因可以促使红系祖细胞体外扩增高达10¹²倍，同时保留了进一步分化成熟生成功能性红细胞的潜力。

为了解决红系祖细胞体外扩增能力有限这一问题，该研究首先从健康供者外周血单个核细胞富集CD235a+红系祖细胞，通过对体外扩增不同天数的细胞进行详细分析，发现红系祖细胞无法长时间维持自我更新的状态，并且迅速向终末分化，随即发生凋亡。高通量测序结果显示随着红系祖细胞体外培养的分化成熟，BMI1基因表达迅速下调，推测BMI1在红系祖细胞体外扩增与自我更新中扮演了重要的角色。研究组通过基因敲降和回补两方面对BMI1的功能进行了探索，结果证实BMI1对红系祖细胞的体外扩增和脱核成熟至关重要。此研究还发现外源过表达BMI1可以让红系祖细胞维持自我更新的能力，在培养体系中不断扩增，2个月可以扩增高达10¹²倍。此外，研究组还对镰刀型贫血症患者来源的红系祖细胞进行了研究，发现BMI1具有同样的功效。最为重要的是，大量扩增后的红系祖细胞仍保留了脱核成熟的潜能，效率高达50%（与未扩增的原代祖细胞一致）。之后研究人员将诱导脱核后的成熟红细胞通过尾静脉注入输血模型小鼠体内，发现体外扩增来源的人红细胞具有与正常外周血来源红细胞一样的体内循环功能。最后，课题组证实了体外扩增的红系祖细胞可以被进一步基因工程化修饰（过表达或敲除）来满足更好更广泛的精准医疗。

该研究为解决红细胞紧缺这一世界性难题提供了新的思路，同时，也大大降低了异体血输注带来的风险，对稀有血型患者而言更有着极为重要的意义。

程临钊教授、陈彤教授和John R. Roback教授为该论文的共同通讯作者，中科大副研究员刘森泉博士和华山医院血液科吴梦瑶博士为该论文的共同第一作者。