华山医院神经内科郁金泰团队多组学整合研究发现老年痴呆药物治疗新靶点

近日，华山医院神经内科郁金泰教授团队综合运用一种新型多组学整合研究策略，发掘出了ACE等7个基因可以在转录和表达水平上不同程度地调控老年痴呆的发生，有望作为老年痴呆新的药物治疗靶点。此项研究成果以题为Identification of novel drug targets for Alzheimer's disease by integrating genetics and proteomes from brain and blood（脑和血液的遗传和蛋白质多组学整合分析发掘阿尔茨海默病药物新靶点）发表在2021年8月11日的神经精神领域顶级期刊Molecular Psychiatry（《分子精神病学》，IF：15.992）上。

论文封面

老年痴呆是当今全球面对的严峻健康挑战，迄今未有逆转或治愈痴呆的有效策略。而针对痴呆，传统病理改变-Aβ的药物研发折戟不断，故而开发新的药物治疗靶点对痴呆的治疗意义重大。为了有效地发掘AD的药物靶点，郁金泰教授带领研究人员综合运用基因组学、转录组学和蛋白质组学等新型多组学整合研究策略和多种机器学习方法，在大脑和血清标本双组织中，进行了系统的探索。

大脑前额叶皮层背外侧区域是AD核心影响的脑区，此区域内多种AD相关基因的表达水平存在上调或下调。本研究中全蛋白组关联分析提示AD患者该皮层区域的6种基因的蛋白丰度表达明显增高，8种表达明显下降。孟德尔随机化研究法可以探讨因果关系，并不受混杂因素及反向因果关系的影响，其联合贝叶斯共定位分析确定了其中7种基因的蛋白表达与AD之间共享同一个遗传变异，其中ACE、ICA1L和SNX32作为AD的保护性靶点，可以降低AD的发病；而TOM1L2、EPHX2、CTSH和RTFDC1为AD的风险性靶点，其可以显著增加发病风险。通过来源于单细胞测序（RNA-seq）的细胞特异性表达分析，发现上述基因主要在脑内的星形胶质细胞、谷氨酸神经元和血管内皮细胞上显著表达，并且在AD患者中表现出明显的表达差异。

相较于大脑标本，外周血中的基因表达虽然特异性低，但是标本容易获得，故而针对于外周血中的基因或蛋白靶点的研发更具价值和可操作性。研究人员继而分析人外周血清组织中的4137种蛋白质与AD发生之间的关联。结果发现，ACE在AD患者血清组织中的转录和蛋白表达水平均明显低于普通对照，而且孟德尔随机化分析支持其与AD发生之间的因果性。这提示外周血中ACE基因的表达仍显著影响AD的发生，可作为治疗AD的潜在药物靶点。

脑组织和血清组织中三种分析方法共同支持的AD潜在药物靶点

哈佛医学院麻省总院张灿教授、第三军医大学大坪医院神经内科王延江教授、复旦大学脑科学研究所诸颖教授、剑桥大学精神病学系John Suckling教授、青岛市市立医院谭兰教授共同参与了本项研究，郁金泰教授为该论文的通讯作者。

论文相关信息：Ou YN, Yang YX, Deng YT, Zhang C, Hu H, Wu BS, Liu Y, Wang YJ, Zhu Y, Suckling J, Tan L, Yu JT. Identification of novel drug targets for Alzheimer's disease by integrating genetics and proteomes from brain and blood. Mol Psychiatry. 2021 Aug 11. doi: 10.1038/s41380-021-01251-6. Epub ahead of print. PMID: 34381170.

全文链接见：https://www.nature.com/articles/s41380-021-01251-6.