华山医院变态反应科与复旦生物医学研究院联合课题组再获五项国家发明专利

2021年11月至12月，复旦大学附属华山医院变态反应科骆肖群教授与复旦大学生物医学研究院邢清和教授联合药疹课题组的五项研究成果《单倍型206A-420A在评价发生醋甲唑胺所致药疹的风险性中的应用》《HLA-A*24:02等位基因在检测人发生甲硝唑所致药疹风险中的应用》《HLA-DRB1*04:03等位基因在评价发生甲巯咪唑所致药疹的风险性中的应用》《一种人类白细胞抗原基因检测试剂盒及其用途》和《HLA-A*02:01和HLA-C*01:02在丹参酮所致药疹中的用途》分别获批国家发明专利（专利号分别为ZL202010783383.X、ZL201910012011.4、ZL201811508763.1、ZL201711013534.8和ZL201811541138.7）。这五项研究成果分别为醋甲唑胺、甲硝唑、甲巯咪唑、克拉霉素和中成药丹参酮导致药疹的预防提供了高效便捷的方法，为患者的个体化用药安全提供了坚实的保障。这是继柳氮磺胺吡啶和克林霉素相关药疹检测试剂盒后，课题组成果再次获批的五项国家发明专利，目前累计已达七项。

十余年磨一剑，突破药疹发病机制

药物不良反应为全球性医疗问题。我国国家食品药品监督总局数据显示，2019年全国药物不良反应监测网络收到《药品不良反应/事件报告表》151.4万例。药疹是最常见的药物不良反应。据华山医院统计数据，近10年来药疹的平均住院人数占皮肤科总住院数的10.01%，重症药疹占药疹住院人数的22.18%。严重类型的药疹还可能威胁患者的生命，引发严重的后遗症，如Stevens-Johnson综合征/中毒性大疱表皮坏死松解（SJS/TEN），该型药疹是药疹中病情最严重、死亡率最高的类型。华山医院住院药疹10年的统计数据显示，SJS/TEN的人均住院天数为15.02天，人均住院抢救花费3.96万元，个人最高抢救费用29.7万元，均为各类药疹类型中最高的。

自2007年起，复旦大学附属华山医院皮肤科骆肖群教授与复旦大学生物医学研究院邢清和教授联合药疹课题组协作进行了药疹的遗传学研究，通过十余年的累积，团队共收集药疹患者临床和生物样本2000余例，分别从临床回顾性分析、药疹的HLA易感基因以及药物性肝损的易感基因及发病机制上做了全面的研究和探索。

拨云见日，硕果累累

通过不懈的努力、在国家自然科学基金面上项目及其他科研项目的支持下，团队在卡马西平、别嘌呤醇、醋甲唑胺、柳氮磺胺吡啶、甲硝唑、甲巯咪唑等十余种药物相关的皮肤药物不良反应上获得了令人瞩目的成果。研究成果共发表SCI文章20余篇，接收的杂志包括Journal of Investigative Dermatology等专业顶尖杂志。申请国家发明专利12项（目前已获批7项，5项审批中），且其中4项专利已成功实现转化，近期有望应用于临床。

醋甲唑胺、甲硝唑、甲巯咪唑、克拉霉素和丹参酮均在临床应用广泛、甚至在某些方面无可替代，然而相关药疹的发生却给临床用药造成巨大限制。研究发现，单倍型206A-420A携带者服用醋甲唑胺后发生SJS/TEN的风险为非携带者的142.0倍。检测该单倍型可有效预测醋甲唑胺所致SJS/TEN的发生，其敏感度为85.71%，特异度为95.95%。HLA-A*24:02等位基因携带者服用甲硝唑后出现药疹的风险为非携带者的7.56倍，检测HLA-A*24:02等位基因可有效预测甲硝唑所致药疹的发生，其敏感度为73.33%，特异度为100%。HLA-DRB1*04:03等位基因携带者服用甲巯咪唑的风险为非携带者的109.93倍，检测HLA-DRB1*04:03等位基因可有效预测甲巯咪唑所致药疹的发生，其敏感度为53.3%，特异度为100%。HLA-A*02:07等位基因携带者服用克拉霉素后出现药疹的风险为非携带者的22.4倍，检测HLA-A*02:07基因可有效减少克拉霉素所致药疹的发生，其敏感度为58.3%，特异度为94.1%。HLA-A*02:01等位基因携带者服用丹参酮后出现药疹的风险为非携带者的5.09倍，检测HLA-A*02:01等位基因可有效减少丹参酮药疹的发生，其敏感度50%，特异度为84%。这些专利临床转化后将实现醋甲唑胺、甲硝唑、甲巯咪唑、克拉霉素、丹参酮的个体化用药保障，形成的药疹试剂盒可以在用药前评估用药安全性，降低药疹的发病率，保障患者的治疗安全，减少社会资源浪费。

从“发明专利”到“临床转化”，让“老药”重新出发，保障患者用药健康

目前，研究团队已与相关资质公司签订专利转化协议，部分项目已完成前期开发试用，即将向国家药品食品监督管理局提出临床应用审批，并同时准备进行试剂盒的多中心临床试验。日后，团队将继续致力于更多的药物不良反应筛查试剂盒的转化开发。

药疹检测试剂盒的开发应用有望实现“让药物安全使用”，犹如“雪中送炭”，给医生和患者提供一种安全实施个体化用药的依据。药疹的发病率高，预测药疹发生相关技术手段的临床应用前景广泛。药疹检测试剂盒一旦获得药监局批准，将有效保障患者用药安全，为医生的临床个体化用药提供辅助检测依据，减少我国药疹发病率，守护百姓用药健康。

五项发明专利证书

骆肖群教授团队